Восстание продолжалось с 19 апреля по 16 мая 1943 года и было жестоко подавлено регулярными частями СС
На 19 апреля 1943 года (вечером этого дня начинался Песах) была намечена окончательная ликвидация Варшавского гетто - оставшихся обитателей гетто немцы собирались в этот день отправить в лагеря смерти.
В три часа ночи регулярные отряды немецкой армии под командованием генерала Юргена Штропа при поддержке артиллерии и бронетехники вошли на территорию гетто. На «усмирение» гетто был брошен батальон СС, состоявший из 337 украинских и латышских националистов.
Обитатели гетто встретили фашистов организованным огнем. Немцы были вынуждены отступать с большими потерями. Активную роль в проведении восстания в Варшавском гетто приняли отряды «Еврейской боевой организации» во главе с Мордехаем Анелевичем и отряд «Еврейского Воинского Союза». В восстании в Варшавском гетто активное участие принимали ультраортодоксальные евреи с полного одобрения главных раввинов.
Символической кульминацией восстания стало водружение бело-голубых флагов (через пять лет такой флаг стал флагом государства Израиль) и польского флага на крыше дома на улице Мурановска, 7.
В последующие дни немцы отказались от тактики прямого наступления. Они использовали авиабомбы и специальные группы поджигателей, чтоб сжечь дома гетто вместе с повстанцами дотла.
8 мая 1943 года эсэсовцы захватили штаб-квартиру «Еврейской боевой организации». Сопротивление повстанцев было сломлено к началу июня, но отдельные боевые группы продолжали борьбу все лето. Практически все руководители восстания погибли. Оставшихся евреев депортировали в Треблинку.
На догоравших развалинах Варшавского гетто был оставлен батальон немецкой полиции. Немцы прочесывали местность, перерезали последние водопроводные трубы, отравляли все обнаруженные резервуары и источники воды, забрасывали колодцы полусгнившими трупами, обливали керосином найденные остатки пищи, взрывали и заваливали дороги. Ежедневно они засыпали все люки, но евреи, намеревавшиеся бежать из гетто по канализационным трубам, по ночам раскапывали их.
15 мая немцы разрушили на территории гетто последние дома, за исключением восьми зданий - немецких казарм, госпиталя и тюрьмы Павяк. 16 мая Штроп официально объявил об окончании "большой акции" и начал отвод своих сил. В тот же день немцы обнаружили большой бункер в доме 38 на Свентоерской улице и, пустив газ, заставили выйти 60 укрывавшихся там евреев. Но столкновения с разрозненными группами повстанцев происходили ещё в июне и июле. В середине июля немцы принялись систематически взрывать развалины в гетто, однако группы вооруженных евреев снова прокрадывались в уже, казалось, очищенную зону. Поэтому осенью немцы, прочесывая бывшее гетто, ещё раз стали взрывать развалины. Осенью 1943 г. посреди бывшего гетто в Варшаве был создан концлагерь с газовой камерой для евреев, свозимых из других стран.
В ходе боёв было убито около 7 тысяч защитников гетто, ещё 5-6 тысяч сгорели заживо. После подавления восстания оставшиеся обитатели гетто (около 56 тысяч человек) были отправлены в концлагеря и лагеря смерти (большинство - в Треблинку). Спастись из Варшавского гетто во время и после восстания смогли около 3000 человек.